倒楣的爱滋病毒，一住到基因沙漠、不得翻身

约有 0.5% 的患者，不需要服药、体内病毒绝少发作，犹似永远被冷冻著。那些人，被称为「菁英控制者 (elite controllers) 」

上世纪末发明的抗反转录病毒疗法 (antiretroviral therapy / ART)，扭转了人类和爱滋病毒之间的关系注1、有效地控制了病毒在人体内的肆虐。但科学界惊奇地发现， 有些患者不需要吃药，体内的病毒也几乎不会爆发 ，这是怎么回事呢？

好奇怪啊，「菁英控制者」患者，为什么不用吃药？

爱滋病毒将自己基因镶入宿主细胞的 DNA 中，数年后再大肆复制、产生巨量后代。而约有 0.5% 的患者，不需要服药、体内的病毒似乎绝少发作，犹似永远地被冷冻在细胞中。那些天生就能压制病毒的患者，被称为「菁英控制者 (elite controllers) 」。

有些患者不需服药，病毒也绝少发作，像是有魔法控制一样。giphy

《自然 (Nature) 》期刊近日发了两篇文章 [1, 2]，阐述了菁英控制者体内的病毒，很可能是 住到染色体的冷门地段，无法从基因被转录成病毒蛋白质 ，变成一段永无功能的病毒基因。

哈佛–麻省理工和波士顿布莱根妇女医院 (Brigham and Women’s Hospital) 团队研究了「菁英控制者」和服用药物的一般患者，她们体内的被感染细胞 DNA 。想了解菁英控制者里的病毒基因，发生了什么事？以及「住到」了宿主 DNA 的那些位置？

「菁英控制者」体内的病毒，没有坏掉啊。那为什么不发作？

团队发现，在「菁英控制者」细胞里，病毒基因的拷贝数较少。换言之，镶入宿主染色体里的病毒量较低（如下图 1a ）。此观察合乎常理（「菁英控制者」绝少发病），然而，接下来的发现就耐人寻味了。

和一般服药的患者相比， 「菁英控制者」 细胞里的病毒基因们， 完整、不带缺陷的比例反而比较高 （如下图 1c ）！显示了 「菁英控制者」细胞里的病毒基因，具备复制、被转录能力 ；然而，这群不吃药的 「菁英控制者」鲜少发病，血中的病毒量长年维持在低点 。体内的病毒基因虽然完整，但它们仿佛被冷冻了一样，似乎从来不发病（或鲜少）（如图 2 ）。为什么？

图 1：(a)「菁英控制者」和一般服药者细胞里，病毒基因数的频率。 (b)「菁英控制者」和一般服药者细胞里，病毒基因状态的比例。参考文献 2 图2：两名「菁英控制者」的 CD4 T细胞（蓝线），和血中病毒浓度变化（红线） 注2。 箭头为患者抽血、提供数据的时间。参考文献 2 「菁英控制者」体内的病毒基因，住到不能被转录的沙漠里了

进一步观察，「菁英控制者」体内的 病毒基因 多样性， 发现极低的多样性 。仿佛病毒镶入宿主 DNA 后，从此不再复制、被转录；仅能透过受感染 T 细胞的有丝分裂增加病毒基因，无法透过产生大量子代病毒、感染更多新细胞。因此只能以最原始的状态保留病毒基因。

这些病毒基因镶入宿主 DNA 后，从此不再被转录，只能以最原始的状态保留病毒基因。giphy

而基于上述观察，团队假设这些病毒基因，可能 镶入到染色体里某些不转录的区域 。检视病毒基因在「菁英控制者」染色体的位置，团队证实了她们的假设。病毒的基因集中在不转录的区域（作者暱称： 基因沙漠／gene deserts ）（如图3），如：

图3：一名「菁英控制者」的细胞中，病毒基因在染色体里的位置。参考文献 2 微观上，「菁英控制者」体内的病毒基因也被抑制

而「菁英控制者」里的病毒基因，除了住到不转录的 DNA沙 漠外；在 微观上，也发现到被甲基化、沉默的特征 。如下图 4，和一般服药者相比，「菁英控制者」里的病毒基因， 大幅度被甲基化（超过 90% ）的比例更高 。

图 4：「菁英控制者」和一般服药者里，不同程度被甲基化的病毒基因的比例。参考文献 2 「菁英控制者」体内的病毒住到烂套房，是因，还是果？

最后，团队讨论了「菁英控制者」体内病毒基因的差异，以及她们长期不发病的关系，是因（ 因为病毒基因住到烂套房，使「菁英控制者」不发病 ），还是果（ 其他因素抑制了病毒，而基因住到烂套房现象，是结果 ）呢？

团队讨论里，偏向「 是原因，同时也是结果 」。她们认为「菁英控制者」最初被感染时，部分被感染的细胞，病毒基因可以被转录，因此被辨认而清除；而其他被感染的细胞，它们体内病毒基因被蛋白质紧密包裹、不被活化、转录；因为没有表现出病毒的蛋白质，反倒没有被认出来，因此没有被杀害。随着时间流逝，它们残活下来，并带着病毒基因持续地活下去。

图5：作者推论「菁英控制者」体内病毒和细胞***生的过程。参考文献 1 参考文献

1. Nicolas Chomont (2020) HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7

2. Chenyang Jiang, Xiaodong Lian, Ce Gao, Xiaoming Sun, Kevin B. Einkauf, Joshua M. Chevalier, Samantha M. Y. Chen, Stephane Hua, Ben Rhee, Kaylee Chang, Jane E. Blackmer, Matthew O *** orn, Michael J. Peluso, Rebecca Hoh, Ma Somsouk, Jeffrey Milush, Lynn N. Bertagnolli, Sarah E. Sweet, Joseph A. Varriale, Peter D. Burbelo, Tae-Wook Chun, Gregory M. Laird, Erik Serrao, Alan N. Engelman, Mary Carrington, Robert F. Siliciano, Ja M. Siliciano, Steven G. Deeks, Bruce D. Walker, Mathias Lichterfeld & Xu G. Yu -Show (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. DOI: //doi/10.1038/s41586-020-2651-8

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